Waithe là một nhà văn viết kịch bản cho loạt phim truyền hình Fox Bones,[11] một nhà viết kịch bản cho Nickelodeon năm 2012 How to Rock, và một nhà sản xuất phim hài châm biếm năm 2014 Dear White People[16] Waithe đã viết và xuất hiện trong chuỗi video "Twenties" của YouTube do Flavor Unit Entertainment sản xuất và được bình chọn vào năm 2014.[17][18] Ngoài việc viết và chỉ đạo bộ phim ngắn "Save Me", được trình chiếu tại một số liên hoan phim độc lập,[19] Waithe đã viết loạt video năm 2013 "Hello Cupid" và video lan truyền năm 2011 video Shit Black Girls Say.[16]

Trong năm 2014, Variety đặt tên Waithe là một trong "10 diễn viên hài để xem".[17] Vào tháng 8 năm 2015, mạng Showtime đưa ra một phi công cho một bộ phim sắp tới, The Chi, được viết bởi Waithe và được sản xuất bởi Common, kể về câu chuyện tuổi trẻ của người Mỹ gốc Phi đô thị trẻ tuổi.[20] Là người sáng tạo của chương trình, mục tiêu của Waithe là mang lại trải nghiệm của mình ở phía Nam và trải nghiệm sự đa dạng của nó để tạo ra một câu chuyện vẽ một bức chân dung sắc thái hơn về quê hương của cô.[21]

Waithe được chọn làm Master of None sau khi gặp người sáng tạo và diễn viên chính Aziz Ansari, với Alan Yang, ban đầu đã viết Denise là một phụ nữ da trắng thẳng với tiềm năng, theo Waithe, để phát triển thành một trong những mối quan tâm yêu thích của nhân vật chính: "Vì lý do nào đó, đạo diễn Allison Jones nghĩ về tôi, một người phụ nữ đồng tính da đen."[2] Ansari và Yang viết lại kịch bản để làm cho nhân vật giống Waithe hơn: "Tất cả chúng tôi diễn viên đều chơi những phiên bản cao của chính mình".[2] Cô nói: "Tôi không biết nếu chúng ta đã nhìn thấy một ranh mãnh, hậu cung quần-mặc, mát Topshop áo-mặc, snapback hat-rocking lesbian trên TV."[11] Cô ấy cũng nói, "Tôi biết có bao nhiêu phụ nữ tôi nhìn thấy trên thế giới, những người rất giống tôi. Chúng tôi tồn tại. Với tôi, khả năng hiển thị của nó là điều rất quan trọng và thú vị."[11]

Trong năm 2017, Waithe và Ansari đã giành giải Emmy Primetime cho bài viết nổi bật cho một loạt phim hài cho mùa 2 tập "Lễ Tạ Ơn".[22] Cô trở thành người phụ nữ da đen đầu tiên giành giải thưởng.[22][23][24] Waithe mô tả tập phim dựa trên kinh nghiệm công khai thiên hướng tình dục của cô như một người đồng tính nữ.[25] Trong bài phát biểu Emmy, cô đã gửi một thông điệp đặc biệt tới gia đình LGBTQIA (Lesbian, Gay, Bisexual, Transgender, Queer, Intersex và Asexual)[26] thảo luận về "Những điều khiến chúng ta khác biệt - đó là siêu năng lực của chúng tôi".[27] Cô kết thúc bài phát biểu của mình bằng cách nhận cuộc hành trình của mình như là một thiểu số nói "cảm ơn bạn đã ôm một cậu bé Ấn Độ từ South Carolina và một cô gái da đen đồng tính từ South Side của Chicago."[28] Waithe cũng đã phát triển một bộ phim tự truyện series được gọi là The Chi.[29][30] Out Magazine có tên Waithe trong 100 Nghệ sĩ của năm vào ngày 8 tháng 11 năm 2017.[31]